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醫(yī)學(xué)資訊
Nature子刊 | 男女做實驗，結(jié)果大不同！實驗小鼠偏愛女性，厭惡男性，原因竟如此炸裂......
實驗結(jié)果在不同實驗室之間，有時甚至在同一實驗室內(nèi)無法重復(fù)，可能是由于未被識別的實驗變量沒有得到適當(dāng)控制。人類實驗者的性別很少被視為一種能夠影響實驗結(jié)果的生物學(xué)變量，通常在設(shè)計時沒有考慮，也未作為統(tǒng)計分析中的一個因素或在實驗方法中報告。
2022年8月30日，美國馬里蘭大學(xué)Todd D. Gould 教授團(tuán)隊在Nature Neuroscience 在線發(fā)表題為“Experimenters’ sex modulates mouse behaviors and neural responses to ketamine via corticotropin releasing factor”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，人類實驗者的性別會影響小鼠在快速作用抗抑郁藥氯胺酮及其生物活性代謝產(chǎn)物(2R,6R)-羥基去甲氯胺酮給藥后的行為和反應(yīng)。小鼠對男性實驗者的氣味表現(xiàn)出厭惡，對女性實驗者的氣味表現(xiàn)出偏好，并且在男性實驗者處理時表現(xiàn)出更高的應(yīng)激易感性。
這種由男性實驗者氣味引起的厭惡和應(yīng)激易感性是通過激活投射至海馬區(qū)CA1的內(nèi)嗅皮質(zhì)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)神經(jīng)元介導(dǎo)的。在氯胺酮給藥前暴露于男性實驗者的氣味會激活投射至CA1的內(nèi)嗅皮質(zhì)CRF神經(jīng)元，而這種CRF通路的激活會調(diào)節(jié)氯胺酮在體內(nèi)和體外的類抗抑郁效應(yīng)。更好地理解人類實驗者性別對嚙齒動物研究結(jié)果的具體和定量貢獻(xiàn)，可能會提高研究之間的可重復(fù)性，并且如我們所示，揭示生物學(xué)和藥理學(xué)機(jī)制。
實驗結(jié)果在不同實驗室之間，有時甚至在同一實驗室內(nèi)無法重復(fù)，可能是由于未被識別的實驗變量沒有得到適當(dāng)控制。人類實驗者的性別很少被視為一種能夠影響實驗結(jié)果的生物學(xué)變量，通常在設(shè)計時沒有考慮，也未作為統(tǒng)計分析中的一個因素或在實驗方法中報告。然而，有證據(jù)表明，嚙齒動物區(qū)分人類實驗者性別的能力可以對其行為和/或生物反應(yīng)產(chǎn)生可測量的影響。例如，暴露于男性實驗者的氣味(而非女性實驗者的氣味)已被證明會增加與焦慮相關(guān)的行為和應(yīng)激誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛。在此，作者研究了實驗者性別在應(yīng)激誘導(dǎo)的適應(yīng)不良行為中的作用，以及男性與女性實驗者的氣味如何影響嚙齒動物對藥理學(xué)抗抑郁治療的生物行為反應(yīng)。
crf陽性EC細(xì)胞介導(dǎo)對男性實驗者氣味的厭惡(圖源自Nature Neuroscience )
數(shù)據(jù)顯示，暴露于男性和女性實驗者的氣味會引起不同的行為反應(yīng)，并改變小鼠對抗抑郁藥物劑量的氯胺酮(KET)的反應(yīng)。結(jié)果與Sorge等人的早期發(fā)現(xiàn)一致，即暴露于男性實驗者的氣味會導(dǎo)致小鼠皮質(zhì)酮水平升高、應(yīng)激誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛和焦慮樣行為增加。此外，研究表明，小鼠對男性氣味的厭惡是由于表達(dá)CRF的神經(jīng)元從EC(內(nèi)嗅皮層)投射到CA1的激活，而這一通路是小鼠對男性和女性實驗者不同行為反應(yīng)的基礎(chǔ)。
數(shù)據(jù)還揭示了實驗者的性別不僅影響小鼠的基礎(chǔ)行為，還影響其對藥理學(xué)治療的反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)使作者能夠深入剖析氯胺酮抗抑郁樣效應(yīng)的機(jī)制。簡言之，小鼠在氯胺酮給藥前暴露于男性氣味會激活投射到CA1的內(nèi)嗅皮層CRF細(xì)胞，從而促進(jìn)該通路對氯胺酮抗抑郁相關(guān)效應(yīng)的調(diào)節(jié)，無論是在體內(nèi)還是在體外。
研究發(fā)現(xiàn)，急性氯胺酮/(2R,6R)-羥基去甲氯胺酮((2R,6R)-HNK)與CRF受體激動劑結(jié)合可能是治療情緒障礙的新方法。同時研究強(qiáng)調(diào)了人類實驗者性別對實驗結(jié)果在實驗室內(nèi)和實驗室之間重復(fù)性和解釋的重要性。在本項研究中，男性實驗者引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致了預(yù)期的結(jié)果(氯胺酮的抗抑郁樣效應(yīng));可能在其他研究中，女性實驗者更有可能獲得歷史上預(yù)期的結(jié)果。例如，之前有報道指出暴露于男性實驗者會導(dǎo)致應(yīng)激誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛，從而減弱小鼠和大鼠的預(yù)期疼痛反應(yīng)。許多其他因素可能影響行為結(jié)果或影響實驗者性別對實驗結(jié)果的潛在影響。這些因素包括但不限于通風(fēng)籠與開放空氣籠、在本地繁殖的小鼠與從商業(yè)供應(yīng)商處購買的小鼠、設(shè)施內(nèi)的總體應(yīng)激暴露、動物測試的晝夜節(jié)律周期、獨(dú)特的處理程序、小鼠的品系和亞品系、實驗者的應(yīng)激水平、實驗者的飲食(肉食者與植物性飲食)以及實驗者和/或動物的激素狀態(tài)?？刂七@些因素并了解它們?nèi)绾尉唧w和定量地影響不同的實驗結(jié)果，不僅可以減少研究之間的異質(zhì)性，同樣重要的是可以發(fā)現(xiàn)新的生物機(jī)制，以推進(jìn)科學(xué)知識和藥物發(fā)現(xiàn)。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41593-022-01146-x文章來源：iNature
