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醫(yī)學資訊
Science子刊：抗體藥＋蘑菇毒素，聯(lián)合治療三陰性乳腺癌
乳腺癌是女性最常見的一類癌癥，據(jù)世界癌癥研究基金會統(tǒng)計，去年全世界共診斷出200多萬例乳腺癌。除組織學特性不同以外，不同類型的乳腺癌還具有不同的生物學特性：是否存在雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)等受體。這些特征影響癌癥表征和所需治療方式。
三陰性乳腺癌約占全部乳腺癌病例的15%，通常影響40歲以下和具有BRCA1基因缺陷的女性。這種乳腺癌只表達低水平或者不表達ER、PR或HER2受體，具有很強的侵襲性，且復發(fā)率高，患者生存率較低?，F(xiàn)在對三陰性乳腺癌的治療方法很有限，主要是化療和PARP抑制劑。
最近兩年，美國FDA陸續(xù)批準了針對局部晚期或轉(zhuǎn)移的三陰性乳腺癌的腫瘤免疫檢查點抑制療法，如PD-1和PD-L1抗體。但是由于腫瘤的免疫逃逸機制和腫瘤微環(huán)境的復雜性，免疫檢查點抑制療法往往并不奏效?，F(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示只有10-20%的三陰性乳腺癌對免疫治療有好的響應。
現(xiàn)有的針對HER2的治療藥物，如抗體trastuzumab和與此相關的抗體-藥物偶聯(lián)物T-DM1，只對HER2陽性高表達(免疫組化染色3+)的乳腺癌有效，而對于HER2表達低水平(腫瘤組織免疫組化染色IHC 1+或2+)的乳腺癌無效，其中主要包括大部分的三陰性乳腺癌。三陰性乳腺癌藥物研發(fā)的方向主要集中在二個方面: 一是找到新的靶點蛋白。其中最主要的進展是TROP-2抗體的臨床應用。與其他包括HER2陽性的乳腺癌亞型相比，在激素受體陽性/ HER2陰性(HR + / HER2-)和三陰性乳腺癌中，TROP-2的表達要高得多。TROP-2過表達在非小細胞肺癌(NSCLC)中也很常見。
FDA加快批準了Immunomedics公司的sacituzumab govitecan (Trodelvy)，這是第一種靶向TROP-2抗原的抗體-藥物偶聯(lián)物。Trodelvy適用于治療已擴散至身體其他部位的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌;二是日本Daiichi Sankyo公司的trastuzumab deruxtecan (Enhertu)，他們主要提高了這個抗體-藥物偶聯(lián)物中的藥物抗體比例(DAR)，從而增加了藥物對腫瘤細胞的殺傷活性。此藥物主要應用于不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌(接受過兩種或多種先前基于抗HER2方案的治療)，以及已接受過治療或轉(zhuǎn)移性的HER2陽性胃癌。但所有這些藥物的治療都不是基于三陰性乳腺癌本身基因和遺傳特性的精準治療，而且對于治療的效果缺乏必要的生物標記分子和療效的預測性。
印第安納大學醫(yī)學院和Simon綜合癌癥中心的Xiongbin Lu領導的團隊早在2015年的Nature上發(fā)表題為：TP53 loss creates therapeutic vulnerability in colorectal cancer 的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)人類最重要的抑癌基因之一TP53的單拷貝缺失在各種癌癥中非常普遍，而缺失的DNA片段不僅僅只有TP53，還包括其他基因。他們發(fā)現(xiàn)了其中的一個細胞生存所必需的基因POLR2A，此基因編碼負責信使RNA合成的RNA聚合酶的最大亞基，也是酶生化活性必要的亞基。TP53和POLR2A在第17號染色體DNA上的距離非常近，所以帶有TP53單拷貝缺失的幾乎所有癌細胞都帶有POLR2A基因的共缺失，這使得癌細胞表達的POLR2A蛋白比正常細胞要低二倍以上。癌細胞的POLR2A雖然還足以維持它們的復制和存活，但對進一步的POLR2A抑制非常敏感。這個重要的發(fā)現(xiàn)提供了一個全新的視角開發(fā)針對TP53的治療方案。
作為上述重要發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化和藥物研發(fā)，2021年2月10日，Xiongbin Lu團隊在 Science Translational Medicine 發(fā)表了題為： Targeted immunotherapy for HER2-low breast cancer with 17p loss 的論文。該研究報道了針對帶有染色體17p缺失的乳腺癌的新型精準治療藥物。
基于對乳腺癌基因組的生物信息分析，該研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的單拷貝TP53缺失片段其實包含整個17號染色體短臂 (17p)。17p單拷貝缺失在乳腺癌中非常普遍，大約占51.6%，而其中41.9%的三陰性乳腺癌也有這個缺失。除了TP53和POLR2A基因之外，17p片段包含了908個基因(348個編碼蛋白的基因和其他非編碼RNA基因)。
近期Scott Lowe和Yu Liu研究組揭示了腫瘤中17p缺失和腫瘤生長、代謝和轉(zhuǎn)移相關。在本文中Lu研究組開發(fā)了一個新的去卷積(deconvolution)計算生物學工具，可以利用乳腺癌基因表達數(shù)據(jù)庫分析出腫瘤中免疫T細胞的浸潤和活性。他們發(fā)現(xiàn)17p缺失和T細胞的低浸潤和低活性相關，以及可能導致的免疫逃逸機制，從而解釋了為什么這類腫瘤病人的生存期比較短。
鵝膏覃堿毒素(a-amanitin)是POLR2A的特異小分子抑制物，但是由于它的肝毒性，不能直接由于臨床藥物使用。把鵝膏覃堿和特異腫瘤抗體偶聯(lián)可以顯著提高藥物的靶向性，同時可以克服它的肝毒性。
新型抗體-藥物偶聯(lián)物T-Ama就是利用HER2抗體trastuzumab和鵝膏覃堿偶聯(lián)。雖然三陰性乳腺癌被認為是HER2陰性，但其實包含了多達80%的腫瘤表達低至中等水平的HER2 (IHC 1+或2+)。這些三陰性乳腺癌對常用的trastuzumab偶聯(lián)藥物T-DM1不敏感，但是含有17p缺失的三陰性乳腺癌細胞在HER2低水平表達的情況下對新藥物T-Ama非常敏感， 比T-DM1yao高幾十倍乃至上百倍。
體內(nèi)藥物實驗也確認T-Ama對這些三陰性乳腺癌極好的抗腫瘤活性，而且用人源性癌組織移植瘤模型顯示，T-Ama可以殺死T-DM1抗性的HER2低水平表達的三陰性乳腺癌。另外很重要的一點，T-Ama殺死腫瘤細胞同時誘發(fā)免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death)。這使得T-Ama藥物可以和腫瘤免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，從而極大地增強了免疫治療的效果。T-Ama這個作用在免疫系統(tǒng)完全的三陰性乳腺癌小鼠模型上得到了驗證。最后，在小鼠和食蟹猴模型上顯示了T-Ama藥物的安全性。
由于三陰性乳腺癌的治療手段很有限，T-Ama藥物的研發(fā)對于臨床治療有非常重要的意義。T-Ama藥物不僅實現(xiàn)了對于含17p缺失的HER2低表達的腫瘤的精準治療，而且由于可以顯著提高現(xiàn)在普遍使用的免疫檢查點抑制劑的治療效果。還有重要的一點是，鵝膏覃堿毒素作為一種新型的藥物，它的作用機理和以前在抗體偶聯(lián)物中普遍使用的微管抑制劑或DNA復制抑制劑不同。鵝膏覃堿毒素的活性不依賴于癌細胞的復制增殖，即使是復制不活躍的腫瘤干細胞和抗藥性腫瘤細胞也對這種毒素敏感。
這項研究的美國專利已經(jīng)得到批準，Xiongbin Lu團隊和他們的合作伙伴德國Heidelberg醫(yī)藥公司正在進行轉(zhuǎn)化工作和臨床前的準備，爭取能夠早日進行T-Ama藥物的臨床試驗。
論文鏈接：
https://stm.sciencemag.org/content/13/580/eabc6894
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