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全球第二例艾滋治愈確認！停藥兩年半，終身緩解概率超99%
一年之后,"倫敦病人"最終繼"柏林病人"正式成為記錄在案的第二位沒有使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物而持續(xù)緩解的艾滋病患者.
當?shù)貢r間3月10日,頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·艾滋病病毒》(Lancet HIV)在線發(fā)現(xiàn)了英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)系教授Ravindra Kumar Gupta 等人的最新成果"Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report".他們將一年前發(fā)表于《自然》(Nature)的一名HIV-1患者在CCR5Δ32/Δ32造血干細胞移植后的病情評估從"長期緩解(remission)"改為"治愈(cure)".
目前,這位"倫敦病人"已主動公開自己身份,希望自己的經(jīng)歷能夠鼓勵艾滋病患者積極生活.該患者現(xiàn)年40歲,是一位英國男性公民,于2003年被診斷出患有艾滋病,9年后又被診斷患有霍奇金淋巴瘤(HL).
Adam Castillejo
值得一提的是,艾滋病被發(fā)現(xiàn)的40年時間里,此前正式記錄下來被治愈的在全球僅1人,他就是幸運的"柏林病人".1995年,美國人Timothy Ray Brown被確診為艾滋病.2006年,他迎來另一重打擊--致命性的急性髓性細胞性白血病(AML).在經(jīng)歷一次化療失敗癌癥復(fù)發(fā)后,Brown的主治醫(yī)生Gero Huetter給他提供了一個"一石二鳥"的治療方案,建議徹底清除Brown體內(nèi)帶有艾滋病病毒同時又已經(jīng)癌變的骨髓細胞,隨后專門選擇CCR5基因變異的骨髓捐獻者.
最終,在德國柏林接受治療后,Brown成為了世界上首位也是唯一一位徹底治愈艾滋病的患者.
2019年3月6日,Gupta等人在《自然》發(fā)表論文,描述了一名不愿透露姓名的英國男性患者,該患者是一項為艾滋病病毒感染者和血癌患者進行移植的項目中的一員,該項目由紐約市的艾滋病研究基金會(Foundation for AIDS Research)資助一個由國際研究人員組成的聯(lián)盟來操作.
這患者隨后也被稱為"倫敦病人".他于2003年被診斷出患有艾滋病,2012年被診斷患有霍奇金淋巴瘤(HL),2016年 5月接受了造血干細胞移植手術(shù),供體攜帶兩個突變CCR5Δ32等位基因.
一年前的論文中提到,"倫敦病人"在移植后繼續(xù)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療16個月,隨后臨床小組和患者決定中斷抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,以檢測患者是否真的處于HIV-1緩解期.
常規(guī)檢測證實,截至一年前論文發(fā)表,患者的病毒載量未檢測到,自停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療以來,患者病情已緩解18個月(移植后35個月).研究團隊還發(fā)現(xiàn),他的白細胞現(xiàn)在不能被依賴CCR5的艾滋病病毒株感染,這表明捐贈者的細胞已經(jīng)被移植.
Gupta當時提到,"我們已經(jīng)表明,柏林的患者并不是一個特例,通過使用類似的方法已經(jīng)使另一名患者的病情得到緩解,這兩人體內(nèi)艾滋病病毒消除并不是偶然,的確是治療方法起到了作用."
HIV病毒之所以能夠摧毀人體的免疫力,因為它能感染免疫系統(tǒng)中十分重要的CD4+T淋巴細胞.絕大多數(shù)HIV入侵免疫細胞的過程中,需要借助CD4+T淋巴細胞表面的兩種"路標"蛋白來引路,一種是CD4,另一種就是CCR5.當然,還有少數(shù)HIV入侵需要的第二種蛋白是CXCR4而非CCR5.值得一提的是,現(xiàn)北京大學(xué)鄧宏魁教授等人此前即證明了CCR5是 HIV 病毒侵入Τ細胞的主要受體.
而目前有大概1%的白人天生對艾滋病免疫,在他們身上發(fā)現(xiàn)編碼CCR5蛋白的基因出現(xiàn)了功能突變(CCR5-Δ32),對多數(shù)HIV來說也就失去了"路標"作用.
在Gupta 等人此次這篇最新的論文中,他們繼續(xù)報道了"倫敦病人"2019年3月至2020年3年之間的進展,將隨訪時間從此前的18個月延長至30個月.
新增的數(shù)據(jù)顯示,停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后的30個月內(nèi),血漿中HIV-1病毒載量一直低于檢測限而無法被檢測到(最近一次測試時間為2020年3月4日),試驗的檢測極限為1拷貝/毫升.
停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后第28個月的時候,患者的CD4細胞計數(shù)是430個細胞/μL(占總T細胞的23.5%).外周血CD4記憶細胞中檢測到HIV-1 DNA的極低水平陽性信號.
21個月時,精液中 HIV 病毒載量低于檢測限,未檢測到.腦脊液在25個月時各項指標正常,HIV-1 RNA低于檢測限.經(jīng)ddPCR檢測,22個月時的直腸、盲腸、乙狀結(jié)腸和末端回腸組織標本的HIV-1 DNA均為陰性.
27個月的時候,腋窩淋巴結(jié)組織中檢出少量 HIV 膜糖蛋白基因(env)、LRT 和結(jié)構(gòu)蛋白基因(gag),但沒有檢測到的 DNA 整合酶,證明 HIV 基因組含量低且不完整.RT-PCR 也顯示出相似的結(jié)果,同時證明了 HIV 包裝信號 ψ 的缺失.這意味著這些少量的 HIV 基因不足以導(dǎo)致 HIV 復(fù)發(fā).
27個月的時候,研究人員隨后檢測了患者體內(nèi) CD4 和 CD8 T 細胞的特異性免疫反應(yīng).發(fā)現(xiàn)患者的 T 細胞只對 EBV 和 CMV 產(chǎn)生免疫應(yīng)答,而對 HIV gag 無響應(yīng).
同時,盡管患者體內(nèi)依舊存在一定量的 HIV 抗體,但這些低親和力的抗體持續(xù)下降.
研究團隊認為,上述這些證據(jù)證明了該患者的艾滋病已經(jīng)獲得臨床治愈.
他們還用數(shù)學(xué)模型表明,在供體嵌合占HIV靶細胞總數(shù)80%的情況下,終身緩解(治愈)的概率為98%,在供體嵌合占90%的情況下,終身緩解的概率大于99%.
他們總結(jié)道:這名"倫敦病人"已經(jīng)有30個月的HIV-1緩解期,并且在血液、腦脊液、腸道組織或淋巴組織中沒有檢測到可復(fù)制的病毒,且供體嵌合在外周血T細胞中維持在99%.我們認為這些發(fā)現(xiàn)可以表明該例HIV-1治愈.
文
